Quando - dopo le trasformazioni medievali che spostavano il centro della città intorno alla nuova Cattedrale - con la dominazione Estense, tra il 1264 e il 1598, Ferrara assurse alla dignità di città di vasto prestigio, attraverso apparati costruttivi e difensivi e celeri ampliamenti urbanistici per successive "addizioni", Santa Maria in Vado cambiò sede e dal 1495 s'iniziò la costruzione della nuova Basilica, per volere di Ercole I d'Este.
Il celebre architetto della corte estense, Biagio Rossetti, già protagonista delle vicende urbane con il grandioso ampliamento della città rinascimentale, è ricordato come direttore dei lavori del sacro edificio, su disegni di Ercole de' Roberti e ed esecuzione di Bartolomeo Tristani. Sulla scena della grande basilica si succederanno nel tempo architetti e artisti diversi, fra cui Alessandro Balbi, che nel 1594 curò la ricostruzione della Cappella del Preziosissimo Sangue. A seguito del terremoto del 1570 fu necessario intervenire con opere sostanziali che ne alterarono le proporzioni e modificarono l'aspetto rinascimentale della basilica, soprattutto con la costruzione del soffitto a finto cassettonato, nel quale furono incastrate sette grandi tele, opere di Carlo Bonomi, Domenico Monio e Giulio Cromer, fra il 1617 e il 1621. A questo periodo, successivo alla devoluzione di Ferrara alla Chiesa, appartengono anche le opere di Grassaleoni, Faccini, Casali e il grande catino absidale del Bonomi.
Ancora nel secolo XVIII sono testimoniati lavori di Giuseppe Facchinetti (ornatista) e Giuseppe Ghedini (figurista) per le pareti del transetto. L'insufficienza delle strutture fondali del colonnato a sinistra fece rischiare il crollo totale della chiesa nel 1829. Intervenne allora l'ingegnere comunale Giovani Tosi con la ricostruzione della parete interessata dal dissesto, che comportò anche il rifacimento delle decorazioni; ma ancora erano presenti foltissimi dissesti nel transetto, dove furono poste in opera catene a cura della Soprintendenza di Ravenna fra il 1920 e il 1924. Nel secolo XIX si ricordano inoltre interventi di Gregorio Boari, Alessandro Candi, Francesco Saraceni e dei fratelli Vallini.
I numerosi e mutevoli interventi, mutando la facies rinascimentale, portarono alla definizione attuale dell'architettura, dello spazio e dei partiti decorativi, facendo di Santa Maria in Vado un luogo di forte densità e accumulazione di testimonianze artistiche, in uno stretto legame fra architettura, pittura, decorazione, dove le grandi tele di Carlo Bonomi sono inserite nella gabbia decorativa del soffitto.
Lo stato di conservazione della chiesa, soprattutto della copertura, ha dato nel tempo sempre preoccupazioni per la stessa vastità delle superfici, come testimoniano gli interventi, sia pure parziali, fra il 1948 e il 1994. Il deterioramento della copertura ha portato come conseguenza il diffuso degrado sia del soffitto, sia delle strutture lignee di copertura.
Già nel 1985 le due Soprintendenze competenti (Beni Artistici e Architettonici di Ravenna e Beni Artistici e Storici di Bologna) hanno iniziato alcune opere importanti per il restauro dell'edificio: la facciata nord del transetto, alcune parti della copertura, il catino absidale, il soffitto del presbitero.
Nel 1993, tuttavia, si giunse alla dolorosa decisione di chiudere al pubblico la chiesa, dal cui soffitto crollavano parti e frammenti di intonaco, e dove si era verificato il crollo di una porzione del tetto attorno al campanile, rapidamente ricostruito con finanziamenti del Ministero per i Beni Culturali e Ambientali.
Continuando una tradizione di presenza e sostegno delle iniziative per i beni culturali della città di Ferrara, l'impegno finanziario della Fondazione Cassa di Risparmio di Ferrara, attraverso una convenzione con il Ministero per i Beni Culturali e Ambientali, ha permesso di iniziare un restauro capillare della basilica che si è articolato, fino a oggi, in due lotti successivi che hanno portato all'agibilità del transetto, del presbiterio e del tempietto del Preziosissimo Sangue, principale meta di devozione.
Gli interventi di restauro sono stati diretti dall'architetto Carla Di Francesco - della Soprintendenza ravennate e direttore del Centro Operativo di Ferrara - per la parte architettonica (copertura e soffitti) e dalla dottoressa Grazia Agostini - della Soprintendenza per i Beni Artistici e Storici di Bologna - per quanto concerne le grandi tele del Bonomi, e sono stati eseguiti dalla Edil Arva di Ferrara e dalla CRC di Bologna.
I soffitti, eseguiti con materiali deperibili (legno, stuoie di canna palustre, intonaci con presenza di gesso) e i dipinti a calce con finiture a tempera si erano intrisi di umidità a causa delle infiltrazioni d'acqua dalla copertura, provocando sollevamenti della pellicola pittorica e distacchi e cadute di porzioni di intonaco. Era pertanto necessario, dopo la ricostruzione del manto di copertura con impermeabilizzazione e il consolidamento strutturale delle capriate, provvedere al consolidamento in sito del soffitto, attuato con la restituzione di coesione tra pellicola pittorica e supporto, tra strato e strato di intonaco, tra intonaco e arelle, mettendo in opera un puntuale sistema di cucitura in resina.
Le grandi tele a olio inserite nei soffitti presentavano macchie, aloni, perdita di pigmento pittorico e sono state smontate per procedere alle varie fasi di pulitura, consolidamento e restauro pittorico, foderatura e rimontaggio su nuovo telaio. Le dimensioni della chiesa sono però tali che il restauro attuato rappresenta solo una frazione di quanto è necessario; costituisce, tuttavia, un modello metodologico e un metro di misura per l'impegno finanziario che sarà necessario per ottenere l'agibilità dell'intera basilica.
Soprintendenza e Fondazione Cassa di Risparmio di Ferrara, nell'incontro pubblico dello scorso 26 marzo per la firma delle convenzioni hanno espresso il comune intento di proseguire nell'opera, ponendosi come obiettivo di giungere alla riapertura della basilica di Santa Maria in Vado alle soglie del terzo millennio.